Nadir Hastalık Günü: İmmün Sistemin Doğuştan Kusurları

Prof.Dr. Yıldız Camcıoğlu
Türk İmmünoloji Derneğ, Primer İmmünYetersizlik Alt grup Başkanı
İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa, CerrahpaşaTıp Fakültesi
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı, Allerji ve Klinik İmmünoloji Bili Dalı Emekli Öğretim Üyesi

Avrupa Nadir Hastalıklar Birliği’nin başkanlığında, 2008 yılından beri şubat ayının son günü sağlık kurumları, hekimler ve toplumda nadir rastlanan hastalıklar için farkındalık yaratmak amacı ile ‘Nadir Hastalıklar Günü’ olarak kutlanmaktadır. Ayrıca, nadir hastalık tanısı almış bir bireyin tanı, tedavi, sağlık bakımı, sağlık giderleri ve sosyal yaşam hakları alanında çalışılmaktadır.

‘Nadir Hastalık’ tanımı toplumda 2000 kişide 1’den daha az sayıda görülen hastalıklar için kullanılmaktadır. Nadir hastalık sayısı 6000’den fazladır ve dünya nüfusunun % 3.5 – 5.9’u nadir hastalık tanısı ile yaşamaktadır. Ancak bu sayı buzdağının görünen yüzü kadardır, bilim insanları hastalıkların farkındalığı arttıkça bu sayının çok daha fazla olacağına inanmaktadırlar. Bağışıklık sistemi eksiklik veya yetersizliğinden kaynaklanan Primer immün yetersizlik hastalıkları da nadir hastalıklar grubu içinde yer almaktadır. Uluslararası İmmünoloji Dernekler Birliği (International Union of Immunological Societies- IUIS), 430’dan fazla immün sistemin doğuştan kusurlarını tanımlamıştır. Bousfiha ve arkadaşları ise, günümüzde yaklaşık olarak 60 000 olguya tanı konulmasına karşın, tanı konulmamış çok sayıda hasta olduğunu varsayarak dünyada yaklaşık olarak 6 milyon bireyin bu hastalıklardan etkilendiklerini ileri sürmektedirler.

İmmün Sistemin Doğuştan Kusurları ya da Primer İmmün Yetersizlik nedir? Neden çocuklar nadir rastlanan hastalığa yakalanırlar?

Bağışıklık sistemi, “kanımızdaki muhafızlar” olarak adlandırabileceğimiz lenfositler, monositler ve nötrofiller gibi hücreler ve timüs, kemik iliği, lenf düğümleri, dalak gibi dokuların katkısı ile konağı enfeksiyoz mikroorganizmalardan, kendi öz antijenlerimize karşı yanıt oluşturmaktan korur, organizmadaki kanser hücrelerini yok eder. Son yıllarda bağışıklık – immünoloji bilim alanındaki bilimsel araştırmalar, bağışıklık sistemi ana işlevlerinin daha iyi anlaşılmasına neden olmuştur. Bağışıklık sisteminde savunmayı sağlayan herhangi bir hücre veya bir molekül eksik veya işlevini yapamıyor ise bireyde immün yetersizlik hastalığı gelişmektedir. Bu hastalıkların büyük çoğunluğu, immün sistemin fark­lı yapıtaşlarının olgunlaşma­sında veya işlevinde duraklamaya yol açan gen mutasyonları sonucunda ortaya çıktığı için İmmün Sistemin Doğuştan Kusurları ya da Primer İmmün Yetersizlikler olarak adlandırılmaktadır. Konağın geçirmekte olduğu HIV gibi bazı enfeksiyonlar, beslenme bozuklukları, kanserler, radyasyon veya bağışıklık sistemi değişik bileşenlerinin işlevlerini yitirmesine veya yetersiz kalmasına neden olan tedaviler sonucun­da ise Edinsel (veya sekonder) İmmün Yetersizlikler gelişir.

Yeni moleküler yöntemler aracılığı ile her yıl immün sistemin doğuştan kusurlarına yol açan pek çok yeni gen mutasyonları tanımlanmaktadır ve tanımlanmaya da devam edilmektedir.

Uluslararası İmmünoloji Dernekler Birliği, İmmün Sistemin Doğuştan Kusurlarına 2020 yılında kemik iliği yetersizliklerini de katarak 10 başlık altında kümelemiştir.

İmmün sistemin doğuştan kusurları ya da primer immün yetersizlik hastalıklarının sınıflaması (2)

I- Humoral ve hücresel immün sistemi etkileyen kombine immün yetersizlikler

II- Sendromik niteliklere eşlik eden kombine immün yetersizlikler

III- Antikor eksiklikleri

IV- İmmün sistemin regülasyon bozukluğuna bağlı hastalıklar

V- Fagositin sayısal, işlevsel bozuklukları

VI- İntrinsik ve doğal immün sistemde eksiklik ile seyreden hastalıklar

VII- Otoenflamatuvar hastalıklar

VIII- Kompleman eksikliği

IX- Kemik iliği yetersizlikleri

X- Primer immün yetersizliklerin fenokopyaları

Hastalık kümeleri içinde bulunan antikor eksiklikleri, B hücre yokluğu, eksikliği ve işlev bozukluğunu yansıtmaktadır. Avrupada %55 (www.esid.com), ABD’de %78 gibi en büyük hastalık grubunu içermektedir. Bu gruptaki, toplumda en sık rastlanan antikor eksiklikleri, 1/330-500 sıklıkta görülen IgA eksikliği ve 1:25,000–1:50,000 görülen yaygın değişken immün yetersizliklerdir (CVID).

B hücre eksikliğine, T hücre eksikliği de eşlik edebilir ki bunlar kombine immün yetersizlikler olarak tanımlanırlar.

Hangi belirtiler İmmün Sistemin Doğuştan Kusurları için ipuçlarıdır?

İmmün sistemin doğuştan kusurlarının, genellikle fizik bozuklukları bulunmaz, klinik ve patolojik belirtileri oldukça değişkenlik gösterir. Bazılarında enfeksiyonlar doğum­dan hemen sonra başlar, oportünisttik enfeksiyonlar sık görülür ve immünolojik eksiklik giderilmediği takdirde ölümcül seyredebilir. Diğerlerinde ise hastalık ha­fif enfeksiyonlar ile seyreder ve hatta hastalık belirtileri ilk kez erişkin yaşta fark edilir. Sık kullanılan antibiyotikler nedeniyle hastalıkların maskelenmesi ve yaşamın erken diliminde rutin immünolojik tarama tetkiklerinin yapılmaması hastalıkların tanısında gecikmeye neden olmaktadır.

İmmün sistemin doğuştan kusuru olan çocuklarda, hastalığın ilk ipuçları hastalığın tipine göre değişkenlik göstermektedir. Tanı, büyük oranda hekimin hastalıktan şüphe etmesine dayanır.

Çocuklarda, immün sistemin doğuştan kusuru olduğunu düşündüren Jeffrey Modell Vakfı tarafından belirlenen10 uyarıcı belirti şunlardır;

1. Bir yılda 8’den fazla enfeksiyon
2. Bir yılda 2’den fazla ciddi sinüs enfeksiyonu
3. 2 aydan uzun antibiyotik kullanımına rağmen enfeksiyonun iyileşmemesi
4. Bir yılda 2’den fazla zatüriye
5. Büyüme ve gelişme geriliği
6. Yineleyen cilt, derin doku veya organ apseleri
7. Bir yaşından sonra ağızda veya ciltde sürekli mantar enfeksiyonu
8. Enfeksiyonu iyileştirmek için damar içi antibiyotik kullanılması

9. İkiden fazla derin doku yerleşimli enfeksiyon

10. Ailede primer immün yetersizlik öyküsü (açıklanamayan bebek ölümleri)

Ancak immün sistemin doğuştan kusurlarında sayısal artışlar nedeniyle yukarda sıralanan uyarıcı belirtiler yetersiz kalmaktadır. Bu belirtilere ek olarak, göbek kordonunun geç düşmesi (>30 gün), doğuştan kalp hastalıkları, deride çok sayıda siğiller, yaygın ve tedaviye dirençli tüberküloz, süreğen virüs (EBV, HPV, vb) ve mantar enfeksiyonları, süreğen ekzema, yineleyen alerjik hastalıklar, otoimmün hastalıklar, sık enflamasyon ve canlı aşılara bağlı komplikasyonlar (BCG, polio enfeksiyonları gibi) dikkate alınmalıdır. Hastanın yapılmış bir kan sayımı var ise, hastanın yaşına göre lenfosit veya nötrofil veya trombosit sayısının düşük olması, sürekli lökositozun varlığı, akciğer grafisinde timüs gölgesinin seçilememesi durumlarında immün sistemin doğuştan kusuru akla gelmeli ve şüphe edilmelidir. Aileye ilişikteki 4 soru yöneltilerek yanıtları değerlendirilmelidir.

• Ailede bilinen primer immün yetersizlik öyküsü var mı?
• Çocuğunuz derin doku tutulumlu enfeksiyon geçirdi mi?
• Hastalandığında damar içi antibiyotik tedavisi yapıldı mı?
• Hastada gelişme geriliği var mı?

Bu sorulara evet yanıtları alındığında hastanın ayrıntılı muayenesi ve ilşikte sunulan ilk tarama tetkikleri yapılır;

• Tam kan sayımı (salt lenfosit, salt nötrofil sayısı, periferik yayma)
• Total protein, Albumin (serumda)
• Tam idrar tetkiki
• Akciğer grafisi (timüs gölgesinin varlığı veya yokluğu)
• Sedimentasyon hızı, CRP
• İmmünoglobulinler (IgG, IgA, IgM, IgE)
• Akan hücre ölçer ile lenfosit fenotiplemesi ve sayısal değerlerinin irdelenmesi; CD3, CD4, CD8, CD19, CD16/56, HLA-DR
• Nötrofil işlevlerini incelemesi (NBT test, Dihidro rodamin testi)
• Kompleman sistemi incelemesi (CH50, AH50, C1q inhibitör, C3, C4)
• Enfeksiyona neden olan etkenin araştırılması (kan veya lokal bölgeden kültür, PCR gibi)

Erken tanı şansı var mı? Hangi yaşlarda tanı konulur?

Yeni doğan evresinde ağır kombine immün yetersizlik hastalıklarının erken tanısı T hücre reseptörü ekzisyonel halkalar (TREC) testi ile yapılabilmektedir, ülkemizde bu konuda pilot araştırmalar yürütülmektedir. Dünyanın birçok ülkesinde yeni doğan tarama testlerine TREC eklenmesine karşın ülkemizde henüz yeni doğan tarama programına alınmamıştır. TREC, T hücre farklılaşması ve olgunlaşması sırasında T hücre reseptör genlerinin bir yan ürünüdür, hücre içinde ekstra genomik DNA parçaları olarak bulunur. Ağır kombine immün yetersizlikler, Omenn sendromunda, 22q delesyon sendromu (DiGeorge sendromu), ataksi telenjiektazi, DOCK 8 eksikliği, anhidrotik ektodermal displaziye eşlik eden-immün yetersizlik (EDA-ID), Trisomi 21, Trisomi 18, Charge sendromu, Nijmegen sendromu, Rac2 eksikliği, Noonan sendromunda düşük timik çıkışın göstergesi olarak TREC düzeyi düşük bulunur. Erken tanı, bebekleri ağır enfeksiyonlardan korur, erken kaybedilmesini engeller, tedavi ve sağkalım şansını arttırır. TREC düşük düzeyde ise bebeğin T hücre sayısı düşüktür ve her türlü enfeksiyonlara duyarlıdırlar. Bu bebeklerin hayatı tehdit eden enfeksiyonlar ile karşılaşmadan önce kemik iliği nakli yapılması gerekir. Hayatın ilk 3 ayında uygulanan kemik iliği naklinin başarısı %90’ın üzerindedir.

İmmün Sistemin Doğuştan Kusurlarına tanı çoğunlukla çocukluk çağında konulmaktadır. Ancak erişkin dönemde görülen primer immün yetersizlik hastalıkları da vardır. Hayatın ilk aylarında, pnömoni, inatçı ishal, sepsis gibi ağır enfeksiyonlar ile acile getirilen bebekler, ağır kombine immün yetersizlik açısından değerlendirilmelidir. Ağır kombine immün yetersizlik, çocuk hekimleri için ‘acil hastalık’ kabul edilmiştir. Yaygın değişken immün yetersizlik tanısı 4 yaşın üzerinde ve erişkin yaşlarda konulur. IgA eksikliği 6 yaşından büyük çocuklarda tanımlanmaktadır. Kronik granulomatoz hastalık, bebeklikten itibaren görülebilir. Çocukluk çağında gözden kaçan, ya da kısmi yetersizlik gösteren bazı immün yetersizliklere erişkin yaşta tanı konulabilir.

Nasıl tedavi edilir?

Doğuştan immün yetersizliklerin tedavisi, genetik eksikliğe göre değişmektedir. Graft-versus-host hastalığından koruyarak uygulanan hematopoietik kök hücre nakli ağır kombine immün yetersizliği olan hastalar için en uygun tedavi seçeneğidir. B hücre yokluğu veya işlev bozukluğu olan hastaların kanında antikor olmadığı için eksik olanı antikorun yerine koyma tedavisi uygulanır. Çok sayıda sağlıklı donörlerden toplanarak hazırlanan immünoglobulin G, intravenöz (IVIG) veya subkutan olarak verilir. Enfeksiyon hastalıkları sırasında antibiyotikler ile tedavi edilmelidir. Ayrıca, ADA enzimi, gen tedavisi, interferon gamma, son yıllarda yeni tanımlanan immün yetersizlik hastalıklarında kullanımı kabul edilen monoklonal antikorlar, enfeksiyon hastalıklarının azalmasına ve hastaların sağ kalımına yol açmıştır.

SONUÇ

İmmün sistemin doğuştan eksikliği olan bireyler ve ailelerinin, konusunda uzman hekimlerin ve hemşirelerin görev yaptığı, genetik ve laboratuvar incelemelerinin eksiksiz yapıldığı, her türlü tedavinin uygulandığı donanımlı merkezlerinin açılması bu hastalar için umut ışığı olacaktır. Ülkemizde yapılmakta olan yeni doğan tarama testlerine, TREC testinin eklenmesi, erken tanıda büyük yarar sağlayacaktır.

Kaynaklar

1. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol 2020; 40:24.
   
   
2. Bousfiha AA, Jeddane L, Ailal F, Benhsaien I, Mahlaoui N, Casanova JL, Abel L. Primary immunodeficiency diseases worldwide: more common than generally thought. J Clin Immunol. 2013 Jan;33(1):1-7. doi: 10.1007/s10875-012-9751-7. Epub 2012 Jul 31. PMID: 22847546.
   
   
3. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, Cunningham-Rundles C, Franco JL, Holland SM, et al. The Ever-Increasing Array of Novel Inborn Errors of Immunity: an Interim Update by the IUIS Committee. J Clin Immunol. 2021 Apr;41(3):666-679. doi: 10.1007/s10875-021-00980-1. Epub 2021 Feb 18. PMID: 33598806; PMCID: PMC7889474.
   
   
4. Camcıoğlu Y, Nepesov S. Sık Hastalanan Çocuğa Yaklaşım, Çocuk Enfeksiyonlarına Güncel Yaklaşımlar, Editör: Prof. Dr. Ayper Somer, Selen Yayıncılık s.92-100, 2017.
   
   
5. King JR, Hammarström L. Newborn Screening for Primary Immunodeficiency Diseases: History, Current and Future Practice. J Clin Immunol. 2018 Jan;38(1):56-66. doi: 10.1007/s10875-017-0455-x. Epub 2017 Nov 8. PMID: 29116556; PMCID: PMC5742602.
   
   
6. Puck JM. Newborn screening for severe combined immunodeficiency and T-cell lymphopenia. Immunol Rev. 2019 Jan;287(1):241-252. doi: 10.1111/imr.12729. PMID: 30565242; PMCID: PMC6324582.