Dünya Nadir Hastalıklar Günü

Prof. Dr. Yıldız Camcıoğlu
İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD
Allerji ve Klinik İmmünoloji Bili Dalı
Emekli Öğretim Üyesi
Türk İmmünoloji Derneği, Primer İmmün Yetersizlik Alt Grup Başkanı

Niçin nadir hastalık olarak tanımlanıyor?

Bir hastalık toplumda 2000 kişide 1’den daha az sayıda görülüyor ise ‘Nadir Hastalık’ olarak tanımlanmaktadır.

Dünyada bu hastalıklar ile yaşayan hastaların sayıları gerçekten çok mu az?

Dünyada 6000’den fazla nadir hastalık bulunmakta ve dünya nüfusunun %3.5 – 5.9, yani yaklaşık olarak 300 milyon kişi nadir hastalık ile yaşamaya çalışmaktadır.  Bir diğer deyiş ile toplumda her 20 kişiden biri nadir hastalık ile yaşamaktadır.

Primer immün yetersizlik hastalıklarını örnek verecek olursak, tanı konulan primer immün yetersizlik hasta sayısının, buzdağının üstünde görülen kadar olduğunu ve hastalıkların farkında olunmasıyla buzdağının altında daha çok hastalıklara tanı konulacağına, bu sayıların artacağına inanıyoruz.

Nadir hastalıkları nasıl gelişir?

Nadir hastalıkların %72’si genetik bozukluğa bağlıdır, %70’ine çocukluk çağında tanı konulur. Tanı erken yaşta konulur ise tedavi şansı olan nadir hastalıklar vardır, ancak genellikle kronik ve hayatı tehdit eden sekeller ile seyreder.  

Primer İmmün Yetersizlik neden olur?

Primer immün yetersizlikler veya immün sistemin doğuştan kusurları da nadir hastalıklar grubunda yer almaktadır. Bağışıklık sisteminde mikroplara veya yabancı maddelere karşı savunmayı sağlayan herhangi bir hücre veya molekül eksik veya işlevini yapamıyor ise primer immün yetersizlik hastalıkları gelişir.

Bağışıklık sisteminin işlevleri nelerdir?

Bağışıklık sisteminin, en önemli işle­vi, 20’den fazla hücre ve 4000’ün üstünde aracı madde ile enfeksiyonları engellemek ve kanser hücrelerini ortadan kaldırmaktır. Kanımızda bulunan akyuvarlar kemik iliğinde üretilir, lenfositler, monositler ve nötrofiller “kanımızdaki muhafızlar” dır. Bu hücrelerin, bazıları lenf kanalları ile lenf düğümlerine gider yerleşir ancak çoğunlukla kana geçerek damarlarımızda dolaşırlar. Nötrofiller vücudumuza giren her mikrop veya yabancı maddeyi yutarak yok eder. Kemik iliğinde üretilen lenfositlere B hücreleri, timüs dokusunda gelişen lenfositlere T hücreleri denir. Lenfositler kan, lenf düğümü veya dokuya giren bir mikrop ile karşılaştıklarında, mikrop ile tanışırlar, T hücresi B hücresine mikroba karşı koruyucu antikor üretmesi için yardım eder ve sonra mikrobu unutmamak üzere hafızalarına kaydederler.  Bağışıklık sistemi hücreleri ve molekülleri, mikrop veya yabancı maddeye karşı işlevlerini yerine getiremeyince kişide immün yetersizlik gelişir.

Primer İmmün yetersizliğin ipuçları nelerdir?

Primer immün yetersizlik hastalığı olan çocuklarda, hastalığın ilk ipuçları hastalığın tipine göre değişen enfeksiyonlar ve enfeksiyonlara bağlı etkilerdir. Antikor eksikliklerinde solunum yolu enfeksiyonları ve bronşektazi daha yaygındır. Solunum yolu enfeksiyon ataklarının normal kabul edilen ortalama sayısı: süt çocuğunda yılda 11, okul öncesi dönemde yılda 8 ve okul çocuğunda yılda 4’tür.

Primer immün yetersizlik hastalıklarını düşündüren 10 uyarıcı belirti Jeffrey Modell Vakfı tarafından belirlenmiştir:

1-Bir yılda 8’den fazla enfeksiyon
2. Bir yılda 2’den fazla ciddi sinüs enfeksiyonu
3. 2 aydan uzun antibiyotik kullanımına rağmen enfeksiyonun iyileşmemesi
4. Bir yılda 2’den fazla zatüriye
5. Büyüme ve gelişme geriliği
6. Yineleyen cilt, derin doku veya organ apseleri
7. Bir yaşından sonra ağızda veya ciltde sürekli mantar enfeksiyonu
8. Enfeksiyonu iyileştirmek için damar içi antibiyotik kullanılması

9. İkiden fazla derin doku yerleşimli enfeksiyon

10. Ailede primer immün yetersizlik öyküsü (açıklanamayan bebek ölümleri)

Yukarıda sıralanan enfeksiyonlara hekimlerin tanı koymuş olması büyük önem taşır. Bu belirtilere ek olarak, ellerde ve deride çok sayıda siğiller, göbek kordonunun geç düşmesi (> 30 gün),  doğuştan kalp hastalıkları, yaygın ve tedaviye dirençli ekzema ve alerjik hastalıklar, sürekli ishal, büyüme geriliği, otoenflamatuvar hastalık, otoimmün hastalık, ender olarak aşıya bağlı enfeksiyonlar (BCG enfeksiyonu gibi),  laboratuvar tetkiklerinde kanda lenfosit veya nötrofil  veya trombosit sayısının yaşa göre  düşük olması veya enfeksiyon olmamasına karşın lökosit sayısının sürekli yüksek olması, akciğer grafisinde timüs gölgesinin olmaması durumunda da primer immün yetersizlikten şüphe etmelidir.

Erişkinlerde pri̇mer i̇mmün yetersizliğin uyarıcı beli̇rti̇leri nelerdir?

Erişkinlerde Pri̇mer İmmün Yetersizliğin 10 uyarıcı beli̇rti̇si aşağıda bildirilmiştir.

1. Yılda iki veya daha fazla ağır sinüzit
2. Yılda iki veya daha fazla kulak enfeksiyonu
3. Birbirini takip eden birden fazla yıl içinde, yılda 1 zatüriye
4. Kilo kaybı ile seyreden kronik ishal
5. Tekrarlayan Viral enfeksiyonlar (soğuk algınlığı, uçuk, siğil, zona)
6. Enfeksiyonu iyileştirmek için damardan antibiyotik tedavisi gerekmesi
7. Tekrarlayan doku veya organ apseleri
8. Uzun süre devam eden pamukçuk veya mantar enfeksiyonu
9. Vücutta normalde etkili olmayan enfeksiyonların görülmesi (tüberküloz benzeri bakteri)
10. Ailede bağışıklık eksikliği olan bireylerin varlığı (ailede nedeni bilinmeyen bebek ölümü)

Primer immün yetersizliklerde tanı nasıl konulur?

Hastalıklar çoğunlukla enfeksiyonlar ile seyrettiği için genellikle tanı çocukluk çağında çocuk hekimleri tarafından konulmaktadır. Bu çocuklar ‘sık hastalanan çocuk’ olarak da tanımlanmaktadır. Hayatın ilk aylarında, zatüriye, inatçı ishal, mikrobun kana karışması gibi ağır enfeksiyonlar ağır kombine immün yetersizliği olan çocuklarda görülür. Bu hastalıklar çocuk hekimleri için ‘acil hastalık’ kabul edilmektedir. Klinik belirtileri hafif veya orta derecede olan hastalarda yineleyen antibiyotik tedavileri hastalığı perdeleyebilir ve tanıda gecikmeye neden olabilir. Bu hastalarda enfeksiyona bağlı sekeller daha sık gelişmektedir.  Örneğin, ADA enzim eksikliğine bağlı ağır kombine immün yetersizlik hastalığında, ciddi enzim eksikliği (ADA-SCID) olan bebekler hayatın ilk aylarında ağır enfeksiyonlar geçirirler, acil müdahale gerekir ve eğer tanı erken konulur ise başarı ile tedavi edilmektedirler.  Enzim eksikliği daha hafif olan hastalarda ise klinik belirtiler kısmen hafif olduğu için tanı ileri yaşlarda konulmaktadır. Yaygın değişken immün yetersizlik, kronik granulomatoz hastalık erişkin yaşlarda görülebilir. Çocukluk çağında gözden kaçan bazı immün yetersizliklere de erişkin yaşta tanı konulabilir.

Primer immün yetersizlik hastalıklarının tanısı ilişikte sıralanan nedenlere bağlı olarak gecikebilir;

• Hastaların çoğunda fizik bozuklukların olmaması
• Sık kullanılan antibiyotiklerin klasik seyirli primer immün yetersizliği maskeleyebilmesi
• Yaşamın bu diliminde rutin immünolojik tarama tetkiklerinin yapılmaması

Tanı, enfeksiyonların nitelikleri ve hekimlerin primer immün yetmezlik şüphesine dayanmaktadır.

Hekim, başlıca dört soruyu aileye yönelterek sorgulayıp, fikir edinebilir.

• Ailede bilinen primer immün yetersizlik öyküsü var mı?
• Çocuğunuz derin doku tutulumlu enfeksiyon geçirdi mi?
• Çocuğunuz damar içi antibiyotik tedavisi aldı mı?
• Çocukta gelişme geriliği göstergeleri var mı?

Bu soruların yanıtları evet ise hastanın ayrıntılı muayenesi yapılarak, klinik bulgular aranır ve ilk tarama tetkikleri yapılır.  Eğer şüpheyi doğrulayan sonuçlara ulaşılır ise hastalığın tipine göre daha ileri moleküler ve genetik incelemelere geçilir.

Primer İmmün yetersizlikler hayatın erken evresinde tanınabilir mi?  

Son 10 yılda ağır kombine immün yetersizliklerde en önemli tanı yaklaşımı, yeni doğana TREC tarama testi uygulamasıdır. Hastalığın yeni doğanda tanısını ve hayatını kurtaran tedavisini sağlayan bu test, dünyanın birçok ülkesinde 5 Euro civarında maliyet ile yeni doğan tarama testlerine eklenmiştir, ülkemizde de eklenmelidir.

Primer İmmün yetersizlikler nasıl tedavi edilir?

Doğuştan immün yetersizliklerin tedavisi, hastalığın tipine göre farklıdır. Sağlıklı vericilerden toplanan ve pasif bağışıklığı sağlayan immünoglobulin yerine koyma tedavisi, X’e bağlı agammaglobulinemi, yaygın değişken immün yetersizlik gibi hastalıklarda fevkalede yararlıdır. Ağır kombine immün yetersizlik tanısı, eğer 3 aylıktan küçük bebeklerde konulur ise hematopoietik kök hücre nakli %95 hayat kurtarır. Artık birçok nadir primer immün yetersizlik hastalığının tedavisi için ileri tekniklerde hazırlanan farklı hücre nakilleri uygulanabilmektedir. Bu arada bazı yeni tedavi yöntemleri onlara kolaylık sağlamıştır. İmmünoglobulin tedavisini cilt altına kendisi uygulayan veya ebeveyn yardımı ile uygulanan hastalar, artık damar içi immünoglobulin (IVIG) tedavisi için 21 gün arayla hastanede sıkıntılı bir gün geçirmemektedir. İmmünoglobulin tedavisi, ADA enzim tedavisi, gen tedavisi, kemik iliği nakli ve son yıllarda geliştirilen monoklonal antikor içeren ilaçların kullanımı ile hastaların enfeksiyonları azalmış ve sağkalımı uzamıştır.

Primer İmmün yetersizlik hastalığı olan hasta veya ailesi hangi bölüme başvurmalıdır?

Hastalar, çocuk ve iç hastalıkları anabilim dalları bünyesinde bulunan Allerji ve İmmünoloji bilim dalı öğretim üyeleri tarafından bakılmakta ve polikliniklerde izlenmektedirler. Hastaların yıllarca bakıldıkları çocuk kliniklerinden ayrılıp erişkin sağlık kurumlarına geçmeleri bazı sorunlara yol açmıştır. Ülkemizde, erişkin primer immün yetersizlik hastalıklarını bilen ve tedavi eden az sayıda uzman hekim bulunmaktadır. Bu sorun, bu konuda eğitimli hekimler yetiştirerek ve kurumlarda allerji-immünoloji merkezleri açılarak aşılabilecektir. Primer immün yetersizlikler, uzun uğraşlar sonunda 2020 yılında sağlık bakanlığının özürlüler listesine alınmıştır.

Primer immün yetersizlik hastaları ve aileleri ‘İmmün Yetmezlik Derneği – İMYED” üyeleri ile sorunlarını paylaşabilirler.

Hastaları izleyen hekimler ne yapmalı?

İmmünoglobülin tedavisi olan hastaların, enfeksiyon sıklığını azalmasına rağmen hastaların enfeksiyonlara, otoimmün ve otoenflamatuvar hastalıklara ve kansere eğilimleri çok yüksek olup hekimleri tarafından yakından izlenmelidir. Hastalıkların nadir olması nedeniyle, hastaları izleyen hekimlerin de ulusal ve uluslararası iş birliği ile hastalığın klinik bulguları ve laboratuvar yöntemlerinin yorumları konusunda eğitilmeleri, hastalığın tedavisinde yeni gelişmeleri bilimsel veriler ışığında izlemeleri gerekmektedir. Uzmanlar, hastalığın klinik belirtileri, tanı sorunları, tedavi seçenekleri ve yan etkilerini başka merkezlerdeki meslektaşları ile paylaşmalı, daha çok hastaya ait veriler toplanarak yayınlanmalıdır. Bu yayınlar, Avrupa ve dünya genelinde görülen nadir hastalıklar için rehber niteliğinde olmaktadır.

SONUÇ

Primer immün yetersizlik hastalığına, tanı koyacak genetik ve immünolojik laboratuvar incelemelerinin eksiksiz yapıldığı, immün yetersizlik konusunda uzman hekimlerin ve hemşirelerin bulunduğu, her türlü tedavinin uygulandığı donanımlı merkezlerinin açılmasının yanında yeni doğan tarama testlerine, TREC testinin eklenmesi, primer immün yetersizlik hastalıkların tanı ve tedavisinde büyük yarar sağlayacaktır.